Действие разворачивается вокруг доктора Грегори Хауса — харизматичного и невероятно талантливого врача с наклонностями социопата, который из-за преследующих его болей пристрастился к болеутоляющим средствам. Будучи начальником команды врачей, включающей Роберта Чейза, Эллисон Кэмерон и Эрика Формана, специализирующихся на диагностике заболеваний, доктор Хаус берется за лечение нетипичных и редких случаев. Однако непростой характер, стремление нарушать общепринятые правила и зависимость от «Викодина» приводят к постоянным конфликтам между Хаусом и главным врачом клиники Лизой Кадди, а решать многочисленные этические дилеммы герою помогает Джеймс Уилсон — глава онкологического отделения и его лучший друг.